明朝中期，神侯府总管诸葛正我(林嘉华 饰)率手下四大名捕冷血(吴卓羲 饰)(张翰 饰)、追命(陈键锋 饰)(陈伟霆 饰)、无情(杨洋 饰)(林峰 饰)、铁手(茅子俊 饰)(马国明 饰)四人护卫京城。冷血救下少女楚离陌(张钧甯 饰),诸葛正我欣赏离陌，留府培养。冷血和离陌因此结下一生一世的缘分，二人性格不合，误会不断，但却冤家路窄。楚离陌执行任务时失踪，冷血在内心开始审视自己对其情感，外出寻找离陌，二人历尽辛苦走到一起，遭遇仇人陷害，处于困境时互不抛弃，终于两颗心走到一起。王爷安世耿(何晟铭 饰)一心排除异己制造混乱，四大名捕侦破安世耿所制造的玉玺案、驱狐案，安世耿视四大名捕为死敌。女神捕姬遥花(贾青 饰)暗恋冷血，对离陌心生妒忌，后又遭安世耿利用，一起对付四大名捕。冷血众人和楚离陌联手，对付安世耿。姬遥花迷途知返，关键时刻刺杀安世耿，取得诸葛正我的宽恕。楚离陌和冷血终成眷属，其他三位名捕也有自己的归宿，姬遥花也走出爱的阴影。